Propranolol 4

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Propanolol chlorhydrate de propranolol est un agent bloquant le récepteur bêta-adrénergique synthétique chimiquement décrit comme 2-propanol, le 1- (1-méthyléthyl) amino-3- (1-naphthalényloxy) -, chlorhydrate, () -. Ses formules moléculaires et structurales sont: C 16 H 21 NO 2 HCl Propranolol hydrochloride est stable, solide cristallin blanc qui est facilement soluble dans l'eau et l'éthanol. Son poids moléculaire est 295.80. chlorhydrate de propranolol capsules à libération prolongée sont formulées pour fournir une libération prolongée de chlorhydrate de propranolol. chlorhydrate de propranolol des capsules à libération prolongée sont disponibles sous forme de 60 mg, 80 mg, 120 mg et 160 mg gélules pour une administration par voie orale. Les ingrédients inactifs contenus dans des capsules de chlorhydrate de propranolol à libération prolongée sont les suivants: la cellulose, de l'éthylcellulose, de gélules, de l'hypromellose et le dioxyde de titane. En outre, Propranolol hydrochloride à libération prolongée de 80 mg et 160 mg gélules contiennent DC bleu n ° 1. Ces capsules sont conformes à USP Essai de dissolution 1. PHARMACOLOGIE CLINIQUE général Propranolol est, un agent bloquant les récepteurs bêta-adrénergiques non sélectif ayant aucune autre autonome l'activité du système nerveux. Il est en concurrence avec des agents spécifiquement des récepteurs stimulant bêta-adrénergiques pour les sites récepteurs disponibles. Lorsque l'accès aux sites récepteurs bêta est bloqué par Propranolol, le chronotrope, inotrope, et les réponses vasodilatatrices à la stimulation bêta-adrénergique sont diminuées proportionnellement. Aux doses plus que nécessaire pour la bêta blocus, Propranolol exerce également une action de quinidine-like ou d'une membrane d'anesthésie-like, ce qui affecte le potentiel d'action cardiaque. L'importance de l'action de la membrane dans le traitement des troubles du rythme est incertain. chlorhydrate de propranolol capsules à libération prolongée ne doivent pas être considérées comme un substitut mg-pour-mg simple pour les taux sanguins obtenus ne correspondent pas Propranolol et conventionnel (sont inférieurs) ceux de deux à quatre fois l'administration quotidienne avec la même dose (voir DOSAGE ET ADMINISTRATION). Lors d'un changement de chlorhydrate de propranolol à libération prolongée des capsules de propranolol classique, un besoin éventuel de la hausse de retitration doit être envisagée, en particulier pour maintenir l'efficacité à la fin de l'intervalle de dosage. Dans la plupart des paramètres cliniques, cependant, comme l'hypertension ou l'angine de poitrine où il y a peu de corrélation entre les concentrations plasmatiques et l'effet clinique, Propranolol chlorhydrate capsules à libération prolongée ont été thérapeutiquement équivalente à la même dose de mg de chlorhydrate de propranolol classique tel qu'évalué par les effets 24 heures sur la pression artérielle et sur l'exercice des réponses de 24 heures de la fréquence cardiaque, la pression systolique, et le produit de la pression de débit. Mécanisme d'action Le mécanisme de l'effet antihypertenseur du propranolol n'a pas été établie. Parmi les facteurs qui peuvent être impliqués dans la contribution à l'action antihypertensive comprennent: (1) une diminution du débit cardiaque, (2) l'inhibition de la libération de rénine par les reins, et (3) diminution de tonique nerf sympathique sortie des centres vasomoteurs dans le cerveau. Bien que la résistance périphérique totale peut augmenter initialement, il réajuste ou en dessous du niveau de prétraitement avec l'utilisation chronique de Propranolol. Effets de Propranolol sur le volume plasmatique semblent mineurs et quelque peu variable. Dans l'angine de poitrine, Propranolol réduit généralement le besoin en oxygène du cœur à tout niveau donné d'effort en bloquant les augmentations induites par les catécholamines dans la fréquence cardiaque, la pression artérielle systolique, et la vitesse et l'ampleur de la contraction myocardique. Propranolol peut augmenter les besoins en oxygène, en augmentant la longueur des fibres du ventricule gauche, la pression diastolique finale, et de la période d'éjection systolique. L'effet physiologique net de blocage bêta-adrénergique est habituellement avantageux et se manifeste au cours de l'exercice par l'apparition tardive de la douleur et l'augmentation de la capacité de travail. Propranolol exerce ses effets antiarythmiques dans les concentrations associées aux bêta-bloquants, et cela semble être sa principale mécanisme d'action anti-arythmique. Dans des dosages plus que nécessaire pour la bêta blocus, Propranolol exerce également une action de quinidine-like ou d'une membrane d'anesthésie-like qui affecte le potentiel d'action cardiaque. L'importance de l'action de la membrane dans le traitement des troubles du rythme est incertain. Le mécanisme de l'effet anti-migraineux du propranolol n'a pas été établie. Les récepteurs bêta-adrénergiques ont été démontrées dans les vaisseaux pie-mère du cerveau. PHARMACOCINÉTIQUE ET MÉTABOLISME Absorption DRUG Propranolol est hautement lipophile et presque complètement absorbé après administration orale. Cependant, il subit métabolisme de premier passage par le foie et, en moyenne, seulement environ 25 Propranolol atteint la circulation systémique. capsules de chlorhydrate de propranolol à libération prolongée (60, 80, 120 et 160 mg) HCl Propranolol de libération à une vitesse contrôlée et prévisible. les concentrations sanguines maximales suivantes dosage avec Propranolol chlorhydrate capsules à libération prolongée se produisent à environ 6 heures. L'effet des aliments sur Propranolol hydrochloride capsules à libération prolongée biodisponibilité n'a pas été étudiée. Répartition Environ 90 de circulation Propranolol est lié aux protéines plasmatiques (albumine et la glycoprotéine alpha-1-acide). La liaison est énantiomère sélective. S () - énantiomère est de préférence lié à l'alpha-1-glycoprotéine et le R () - énantiomère est de préférence lié à l'albumine. Le volume de distribution de propranolol est d'environ 4 litres / kg. Propranolol traverse la barrière hémato-encéphalique et le placenta, et il est distribué dans le lait maternel. Métabolisme et élimination Propranolol est largement métabolisé avec la plupart des métabolites apparaissant dans l'urine. Propranolol est métabolisé par trois voies principales: hydroxylation aromatique (principalement 4-hydroxylation), N-désalkylation suivie d'une oxydation supplémentaire de la chaîne latérale, et glucuronidation directe. Il a été estimé que les contributions en pourcentage de ces routes à métabolisme totale sont 42, 41 et 17, respectivement, mais avec une grande variabilité entre les individus. Les quatre principaux métabolites sont Propranolol glucuronide, l'acide naphthyloxylactic et de l'acide glucuronique, et conjugués sulfate de 4-hydroxy Propranolol. Des études in vitro ont montré que l'hydroxylation aromatique de Propranolol est catalysée principalement par polymorphes CYP2D6. oxydation de la chaîne latérale est médiée principalement par le CYP1A2 et dans une certaine mesure par le CYP2D6. 4-hydroxy Propranolol est un faible inhibiteur du CYP2D6. Propranolol est également un substrat du CYP2C19 et un substrat pour le transporteur d'efflux intestinal, p-glycoprotéine (P-gp). Des études suggèrent cependant que p-gp est pas dose-limitante pour l'absorption intestinale du Propranolol dans la gamme habituelle de dose thérapeutique. Chez les sujets sains, aucune différence n'a été observée entre CYP2D6 métaboliseurs (SGE) et métaboliseurs lents (MPs) par rapport à la clairance orale ou demi-vie d'élimination. clairance partielle du 4-hydroxy Propranolol était significativement plus élevée et de l'acide naphthyloxyactic était significativement plus faible chez les métaboliseurs que PMs. Lorsqu'elle est mesurée à l'état d'équilibre sur une période de 24 heures les zones sous le Propranolol courbe concentration plasmatique-temps (ASC) pour les capsules à libération prolongée Propranolol chlorhydrate sont d'environ 60 à 65 de l'ASC pour une dose quotidienne divisée comparable de Propranolol hydrochloride étendu capsules - release. Les AUC plus bas pour les capsules à libération prolongée de chlorhydrate de propranolol sont dues à une plus grande métabolisme hépatique de Propranolol, résultant du taux d'absorption plus lent du Propranolol. Plus de vingt-quatre (24) heures, les taux sanguins sont assez constants pendant environ douze (12) heures, puis diminuent de façon exponentielle. La demi-vie plasmatique apparente est d'environ 10 heures. Le propranolol énantiomères est un mélange racémique de deux énantiomères R () et S () - propranolol est inférieur à R () - propranolol après administration intraveineuse et orale. Populations particulières La pharmacocinétique du Propranolol chlorhydrate capsules à libération prolongée n'a pas été étudié chez les patients de plus de 65 ans. Dans une étude de 12 personnes âgées (62-79 ans) et 12 jeunes (âgés de 25-33 ans) des sujets sains, la clairance du S-énantiomère de Propranolol a diminué chez les personnes âgées. En outre, la demi-vie à la fois R et S-propranolol a été prolongé chez les sujets âgés par rapport aux jeunes (11 heures contre 5 heures). Apurement des Propranolol est réduit avec le vieillissement due à la baisse de la capacité d'oxydation (oxydation de l'anneau et l'oxydation de la chaîne latérale). capacité de Conjugaison reste inchangé. Dans une étude de 32 patients âgés de 30 à 84 ans reçoivent une dose unique de 20 mg de propranolol, une corrélation inverse a été trouvée entre l'âge et les dégagements métaboliques partielles à 4-hydroxyPropranolol (Oxydation anneau de 40HP) et naphthoxylactic acide (NLA côté l'oxydation de la chaîne). Aucune corrélation n'a été trouvée entre l'âge et la clairance métabolique partielle Propranolol glucuronide (PPLG de conjugaison). Dans une étude de 9 femmes en bonne santé et 12 hommes en bonne santé, ni l'administration de testostérone, ni le cours normal du cycle menstruel affecté la liaison des énantiomères Propranolol plasma. En revanche, il y avait un rôle important, bien que la diminution non énantiosélective de la liaison du propranolol après le traitement avec l'éthinylestradiol. Ces résultats sont en contradiction avec une autre étude, dans laquelle l'administration de testostérone cypionate a confirmé le rôle de stimulation de cette hormone sur le métabolisme Propranolol et a conclu que la clairance du propranolol chez les hommes dépend des concentrations de testostérone circulante. Chez les femmes, aucune des autorisations métaboliques pour Propranolol a montré une association significative avec soit estradiol ou de testostérone. Une étude menée dans 12 race blanche et 13 afro-américains mâles sujets prenant Propranolol, a montré que, à l'état d'équilibre, la clairance de la R () - et S () - Propranolol étaient environ 76 et 53 plus chez les Afro-Américains que chez les Caucasiens, respectivement . sujets chinois ont une plus grande proportion (18 à 45 plus haut) du propranolol non lié dans le plasma par rapport aux personnes de race blanche, qui a été associée à une faible concentration plasmatique de la glycoprotéine alpha-1-acide. La pharmacocinétique du Propranolol chlorhydrate capsules à libération prolongée n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance rénale. Dans une étude menée chez 5 patients souffrant d'insuffisance rénale chronique, 6 patients sous dialyse régulière, et 5 sujets sains, qui ont reçu une dose orale unique de 40 mg de propranolol, les concentrations plasmatiques maximales (C max) de Propranolol dans le insuffisance rénale chronique groupe étaient de 2 à 3 fois plus élevée (1,611 ng / mL). clairance plasmatique Propranolol a également été réduite chez les patients souffrant d'insuffisance rénale chronique. Des études ont rapporté un taux d'absorption retardée et une demi-vie réduite de Propranolol chez les patients présentant une insuffisance rénale de gravité variable. En dépit de cette demi-vie plasmatique plus courte, les taux plasmatiques de pointe Propranolol étaient 3-4 fois plus élevé et les niveaux totaux plasmatiques des métabolites étaient jusqu'à 3 fois plus élevé chez ces patients que chez les sujets ayant une fonction rénale normale. l'insuffisance rénale chronique a été associée à une diminution du métabolisme des médicaments par l'intermédiaire d'une régulation négative de l'activité hépatique cytochrome P450 entraînant un dégagement inférieur. Propranolol est pas significativement dialysable. La pharmacocinétique du Propranolol chlorhydrate capsules à libération prolongée n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Propranolol est largement métabolisée par le foie. Dans une étude menée chez 6 patients atteints de cirrhose et 7 sujets sains recevant 160 mg d'une préparation à libération prolongée de Propranolol une fois par jour pendant 7 jours, la concentration Propranolol état d'équilibre chez les patients atteints de cirrhose a augmenté de 2,5 fois par rapport aux témoins . Chez les patients atteints de cirrhose, la demi-vie obtenue après une dose intraveineuse unique de 10 mg Propranolol a augmenté à 7,2 heures contre 2,9 heures dans le contrôle (voir PRÉCAUTIONS). Interactions médicamenteuses Toutes les études sur les interactions médicamenteuses ont été menées avec Propranolol. Il n'y a pas de données sur les interactions médicamenteuses avec Propranolol chlorhydrate capsules à libération prolongée. Les interactions avec les substrats, inhibiteurs ou inducteurs du cytochrome P-450 Enzymes Parce que le métabolisme Propranolols implique de multiples voies dans le système du cytochrome P-450 (CYP2D6, 1A2, 2C19), co-administration avec des médicaments qui sont métabolisés par, ou affectent l'activité (induction ou l'inhibition) d'un ou plusieurs de ces voies peut conduire à des interactions médicamenteuses cliniquement significatives (voir interactions médicamenteuses sous les PRÉCAUTIONS). Substrates ou Inhibiteurs de niveaux et / ou la toxicité du Propranolol CYP2D6 sang peut être augmentée par la co-administration avec des substrats ou des inhibiteurs du CYP2D6, tels que l'amiodarone, la cimétidine, delavudin, fluoxétine, la paroxétine, quinidine, et le ritonavir. Aucune interaction n'a été observée avec soit ranitidine ou lansoprazole. Substrates ou Inhibiteurs de niveaux et / ou la toxicité du Propranolol CYP1A2 sang peut être augmentée par la co-administration avec des substrats ou des inhibiteurs de CYP1A2, tels que l'imipramine, la cimétidine, la ciprofloxacine, la fluvoxamine, l'isoniazide, le ritonavir, la théophylline, le zileuton, le zolmitriptan, et rizatriptan. Substrates ou Inhibiteurs de niveaux et / ou la toxicité du Propranolol CYP2C19 sang peut être augmentée par la co-administration avec des substrats ou des inhibiteurs du CYP2C19, tels que le fluconazole, la cimétidine, la fluoxétine, fluvoxamine, tenioposide, et le tolbutamide. Aucune interaction n'a été observée avec l'oméprazole. Inducteurs de niveaux Drug métabolisme hépatique de sang Propranolol peuvent être diminués par l'administration concomitante avec des inducteurs tels que la rifampicine, l'éthanol, la phénytoïne et le phénobarbital. Le tabagisme induit également le métabolisme hépatique et a été montré pour augmenter jusqu'à 77 la clairance du propranolol, ce qui entraîne des concentrations plasmatiques ont diminué. L'ASC de la propafénone est augmentée de plus de 200 par co-administration de propranolol. Le métabolisme du propranolol est réduite de la co-administration de quinidine, conduisant à une augmentation de deux à trois fois plus la concentration sanguine et de plus grands degrés de blocage bêta-adrénergique clinique. Le métabolisme de la lidocaïne est inhibée par la co-administration de propranolol, ce qui entraîne une augmentation des concentrations de 25 lidocaïne. Inhibiteurs calciques La moyenne C max et l'ASC du Propranolol sont augmentées respectivement de 50 et 30 par la co-administration de nisoldipine et de 80 et 47, par la co-administration de nicardipine. La moyenne Cmax et l'ASC de la nifédipine sont augmentées de 64 et 79 respectivement par la co-administration de propranolol. Propranolol ne modifie pas la pharmacocinétique du vérapamil et norverapamil. Vérapamil ne modifie pas la pharmacocinétique de Propranolol. L'administration de zolmitriptan ou rizatriptan avec Propranolol a entraîné une augmentation des concentrations de zolmitriptan (AUC a augmenté de 56 et C max de 37) ou rizatriptan (l'ASC et la Cmax ont été augmentées de 67 et 75, respectivement). L'administration concomitante de théophylline avec Propranolol diminue la théophylline clairance orale de 30 à 52. Le propranolol peut inhiber le métabolisme du diazépam, ce qui entraîne une augmentation des concentrations de diazepam et de ses métabolites. Diazepam ne modifie pas la pharmacocinétique du Propranolol. La pharmacocinétique de l'oxazépam, le triazolam, le lorazépam, et l'alprazolam ne sont pas affectés par la co-administration de propranolol. L'administration concomitante de libération prolongée Propranolol à des doses supérieures ou égales à 160 mg / jour a donné lieu à des concentrations thioridazine plasmatiques accrues allant de 55 à 369 et thioridazine métabolite (Mesoridazine) des concentrations allant de 33 à 209. La co-administration de chlorpromazine avec augmenté Propranolol a entraîné une augmentation de 70 dans le niveau de plasma propranolol. Co-administration de propranolol avec la cimétidine, un inhibiteur non spécifique du CYP450, l'augmentation de Propranolol AUC et C max de 46 et 35, respectivement. La co-administration avec un gel d'hydroxyde d'aluminium (1,200 mg), peut se traduire par une diminution des concentrations propranolol. L'administration concomitante de métoclopramide avec le Propranolol à libération prolongée n'a pas eu d'effet significatif sur la pharmacocinétique Propranolols. Lipid Médicaments rabaissement Co-administration de cholestyramine ou de colestipol avec Propranolol a entraîné jusqu'à 50 diminution des concentrations Propranolol. Co-administration de propranolol avec la lovastatine ou la pravastatine, une diminution de 18 à 23 l'AUC à la fois, mais n'a pas modifié leurs pharmacodynamique. Propranolol n'a pas eu d'effet sur la pharmacocinétique de la fluvastatine. L'administration concomitante de propranolol et de la warfarine a été montré pour augmenter la warfarine biodisponibilité et augmenter le temps de prothrombine. PHARMACODYNAMIE ET ​​EFFETS CLINIQUES Hypertension Dans une étude non contrôlée rétrospective, 107 patients avec la pression artérielle diastolique 110 à 150 mmHg reçu Propranolol 120 mg t. i.d. pendant au moins 6 mois, en plus des diurétiques et le potassium, mais avec aucun autre agent hypertenseur. Le propranolol a contribué au contrôle de la pression artérielle diastolique, mais l'ampleur de l'effet du propranolol sur la tension artérielle ne peut être établie. Quatre, les études croisées randomisées à double insu ont été menées dans un total de 74 patients souffrant d'hypertension légère ou modérée sévère traités par Propranolol hydrochloride à libération prolongée capsules de 160 mg une fois par jour ou Propranolol 160 mg, soit une fois par jour ou en deux 80 doses de mg. Trois de ces études ont été réalisées sur une période de traitement de 4 semaines. Une étude a été évaluée après une période de 24 heures. chlorhydrate de propranolol capsules à libération prolongée étaient aussi efficaces que Propranolol dans le contrôle de l'hypertension (pouls, tension artérielle systolique et la pression artérielle diastolique) dans chacun de ces essais. Angor Dans une étude en double aveugle, contrôlée par placebo de 32 patients des deux sexes, âgés de 32 à 69 ans, avec un angor stable, Propranolol 100 mg t. i.d. a été administré pendant 4 semaines et montré pour être plus efficace que le placebo dans la réduction du taux d'épisodes angineux et à prolonger le temps total d'exercice. Douze patients de sexe masculin avec modérément sévères angine de poitrine ont été étudiés dans une étude croisée à double insu. Les patients ont été randomisés pour recevoir soit le chlorhydrate de propranolol à libération prolongée capsules 160 mg par jour ou Propranolol conventionnelle 40 mg quatre fois par jour pendant 2 semaines. Les comprimés de nitroglycérine ont été autorisés pendant l'étude. La pression artérielle, la fréquence cardiaque et l'ECG ont été enregistrés au cours des essais de série exercice de tapis roulant. chlorhydrate de propranolol capsules à libération prolongée étaient aussi efficaces que Propranolol conventionnelle pour le taux d'exercice cardiaque, tension artérielle systolique et la pression artérielle diastolique, la durée de la douleur angineuse et de la dépression du segment ST avant ou après l'exercice, la durée de l'exercice, le taux d'attaque d'angine et de la consommation de nitroglycérine. Dans un autre, en double aveugle, randomisée croisée, l'efficacité du Propranolol hydrochloride à libération prolongée capsules 160 mg par jour et classiques Propranolol 40 mg quatre fois par jour a été évaluée chez 13 patients souffrant d'angine. Électrocardiogrammes ont été enregistrées alors que les patients exercés jusqu'à l'angine développé. chlorhydrate de propranolol capsules à libération prolongée étaient aussi efficaces que Propranolol classique pour quantité d'exercice effectué, la dépression du segment ST, le nombre de crises angineuses, la quantité de nitroglycérine consommée, les pressions systolique et diastolique et la fréquence cardiaque au repos et après l'exercice. Migraine Dans un de 34 semaines, 4-temps, étude croisée contrôlée par placebo à déterminer la dose avec une séquence de traitement randomisé en double aveugle, 62 patients souffrant de migraine a reçu Propranolol 20 à 80 mg 3 ou 4 fois par jour. L'indice de l'unité de tête, un composite du nombre de jours avec des maux de tête et la gravité associée du mal de tête, a été significativement réduite chez les patients recevant propranolol par rapport à ceux recevant le placebo. Hypertrophique Sténose sous-aortique Dans une série incontrôlée de 13 patients atteints de la New York Heart Association (NYHA) classe 2 ou 3 symptômes et une sténose sous-aortique hypertrophique diagnostiqué à un cathétérisme cardiaque, orale Propranolol 40-80 mg t. i.d. a été administré et les patients ont été suivis pendant jusqu'à 17 mois. Propranolol a été associée à une amélioration de la classe NYHA pour la plupart des patients. INDICATIONS ET USAGE Hypertension Propranolol chlorhydrate capsules à libération prolongée sont indiqués dans le traitement de l'hypertension. Ils peuvent être utilisés seuls ou utilisés en combinaison avec d'autres agents anti-hypertenseurs, en particulier un diurétique thiazidique. chlorhydrate de propranolol capsules à libération prolongée ne sont pas indiqués dans la gestion des urgences hypertensives. Angor En raison de Coronary Atherosclerosis Propranolol chlorhydrate capsules à libération prolongée sont indiqués pour réduire la fréquence de l'angine et augmenter la tolérance d'exercice chez les patients atteints d'angine de poitrine. Migraine Propranolol chlorhydrate capsules à libération prolongée sont indiqués pour la prophylaxie de la migraine commune. L'efficacité de propranolol dans le traitement d'une crise de migraine qui a commencé n'a pas été établie, et Propranolol est pas indiqué pour une telle utilisation. Hypertrophique Sténose subaortique Propranolol chlorhydrate capsules à libération prolongée améliorer NYHA classe fonctionnelle chez les patients symptomatiques présentant une sténose sous-aortique hypertrophique. CONTRE - Propranolol est contre-1) choc cardiogénique 2) bradycardie sinusale et plus grand que le bloc du premier degré 3) l'asthme bronchique et 4) chez les patients présentant une hypersensibilité connue au chlorhydrate de propranolol. AVERTISSEMENTS Angor Il y a eu des rapports d'exacerbation de l'angine et, dans certains cas, l'infarctus du myocarde, après l'interruption brusque du traitement Propranolol. Par conséquent, lorsque la cessation de Propranolol est prévu, la posologie doit être réduite progressivement sur au moins quelques semaines, et le patient doit être mis en garde contre l'interruption ou l'arrêt du traitement sans l'avis de médecins. Si le traitement est interrompu Propranolol et l'exacerbation de l'angine de poitrine se produit, il est généralement conseillé de rétablir la thérapie Propranolol et de prendre d'autres mesures appropriées pour la gestion de l'angine de poitrine instable. Puisque la maladie de l'artère coronaire peut être reconnu, il peut être prudent de suivre les conseils ci-dessus chez les patients considérés à risque d'avoir une maladie cardiaque occulte athéroscléreuse qui sont donnés Propranolol pour d'autres indications. Hypersensibilité et réactions cutanées Des réactions d'hypersensibilité, incluant des réactions anaphylactiques / anaphylactoïdes, ont été associés à l'administration de propranolol (voir EFFETS INDÉSIRABLES). Les réactions cutanées, y compris le syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique, dermatite exfoliative, érythème polymorphe, et urticaire, ont été rapportés avec l'utilisation de Propranolol (voir EFFETS INDÉSIRABLES). Insuffisance cardiaque La stimulation sympathique peut être un élément essentiel de soutien de la fonction circulatoire chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque congestive, et son inhibition par bêta-bloquant peut précipiter l'échec plus sévère. Bien que les bêta-bloquants doivent être évités en manifeste l'insuffisance cardiaque congestive, certains se sont révélés être très bénéfique lorsqu'il est utilisé avec un suivi étroit chez les patients ayant des antécédents d'insuffisance qui sont bien compensés et sont recevant des diurétiques au besoin. agents bêta-bloquants ne suppriment l'action inotrope de la digitaline sur le muscle cardiaque. Dans les patients sans antécédents de l'insuffisance cardiaque, l'utilisation continue des bêta-bloquants peut, dans certains cas, conduire à une insuffisance cardiaque. Nonallergic Bronchospasme (par exemple bronchite chronique, emphysème) En général, les patients atteints de maladie pulmonaire bronchospastic ne devrait pas recevoir les bêta-bloquants. Propranolol devrait être administré avec prudence dans ce contexte, car il peut provoquer une crise d'asthme bronchique en bloquant la bronchodilatation produite par la stimulation des catécholamines endogènes et exogènes de bêta-récepteurs. La chirurgie est administré chroniquement thérapie majeure bêtabloquant ne doit pas être systématiquement prélevé avant l'intervention chirurgicale majeure, cependant la capacité altérée du cœur à répondre aux stimuli réflexe adrénergiques peuvent augmenter les risques d'une anesthésie générale et les interventions chirurgicales. Diabète et Hypoglycémie bêta-bloquants peuvent prévenir l'apparition de certains signes avant-coureurs et les symptômes (la fréquence du pouls et des changements de pression) de l'hypoglycémie aiguë, en particulier chez les diabétiques insulino-dépendants labiles. Chez ces patients, il peut être plus difficile d'ajuster la dose d'insuline. Propranolol thérapie, en particulier lorsqu'il est administré à des nourrissons et des enfants, diabétiques ou non, a été associée à l'hypoglycémie en particulier pendant le jeûne comme dans la préparation à une intervention chirurgicale. Hypoglycémie a été rapporté chez les patients prenant Propranolol après un effort physique prolongé et chez les patients présentant une insuffisance rénale. Thyrotoxicosis Beta-bloquants peuvent masquer certains signes cliniques de l'hyperthyroïdie. Par conséquent, le retrait brutal du Propranolol peut être suivie d'une exacerbation des symptômes de l'hyperthyroïdie, y compris la thyroïde tempête. Propranolol peut changer les tests fonction thyroïdienne, l'augmentation de T 4 et T inverser 3. et la diminution de T 3. blocus de Wolff-Parkinson-White Syndrome Beta-adrénergiques chez les patients atteints du syndrome de Wolff-Parkinson-White et la tachycardie a été associée à une bradycardie grave nécessitant un traitement avec un stimulateur cardiaque. Dans un cas, ce résultat a été rapportée après une dose initiale de 5 mg Propranolol. PRÉCAUTIONS Généralités Propranolol devrait être utilisé avec précaution chez les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique. chlorhydrate de propranolol capsules à libération prolongée ne sont pas indiqués pour le traitement des urgences hypertensives. blocage des récepteurs bêta-adrénergiques peut entraîner une réduction de la pression intraoculaire. Les patients doivent être informés que les capsules Propranolol hydrochloride à libération prolongée peuvent interférer avec le test de dépistage du glaucome. Le retrait peut conduire à un retour de l'augmentation de la pression intraoculaire. Tout en prenant des bêta-bloquants, les patients ayant des antécédents de réaction anaphylactique grave à une variété d'allergènes peuvent être plus réactifs au défi répété, soit accidentelle, diagnostique ou thérapeutique. Ces patients peuvent ne pas répondre aux doses habituelles d'épinéphrine utilisées pour traiter une réaction allergique. Tests de laboratoire clinique chez les patients souffrant d'hypertension, l'utilisation de Propranolol a été associée à des niveaux élevés de potassium sérique, transaminases sériques, et la phosphatase alcaline. En cas d'insuffisance cardiaque grave, l'utilisation de propranolol a été associée à des augmentations de l'azote uréique sanguin. Interactions médicamenteuses La prudence devrait être exercée quand Propranolol chlorhydrate capsules à libération prolongée sont administrés avec des médicaments qui ont un effet sur CYP2D6, 1A2, 2C19 ou voies métaboliques. La co-administration de ces médicaments avec Propranolol peut entraîner des interactions médicamenteuses cliniquement pertinentes et des changements sur son efficacité et / ou la toxicité (voir Interactions médicamenteuses dans PHARMACOCINÉTIQUE ET MÉTABOLISME DE MÉDICAMENT). L'alcool lorsqu'il est utilisé en association avec le propranolol, peut augmenter les concentrations plasmatiques de propranolol. Cardiovascular Drugs Propafenone a inotrope négatif et les propriétés bêta-bloquants qui peuvent être additifs à ceux de Propranolol. Quinidine augmente la concentration de Propranolol et produit un plus grand degré de bêta-blocage clinique et peut provoquer une hypotension orthostatique. L'amiodarone est un agent antiarythmique avec des propriétés chronotropes négatives qui peuvent être additifs à ceux observés avec bêtabloquants tels que le propranolol. La clairance de la lidocaïne est réduite avec l'administration de propranolol. la toxicité de la lidocaïne a été rapportée après co-administration avec Propranolol. La prudence est de capsules à libération prolongée lors de l'administration du chlorhydrate Propranolol avec des médicaments qui ralentissent A-V conduction nodale, par exemple lidocaïne et les inhibiteurs calciques. Les deux glucosides digitaliques et les bêta-bloquants lente conduction auriculo-ventriculaire et de diminuer la fréquence cardiaque. L'utilisation concomitante peut augmenter le risque de bradycardie. Inhibiteurs calciques La prudence est recommandée lorsque les patients recevant un bêta-bloquant sont administrés un médicament canal de calcium bloquant avec inotrope négatif et / ou des effets chronotropes. Les deux agents peuvent appuyer la contractilité du myocarde ou de la conduction auriculo-ventriculaire. Il y a eu des rapports de bradycardie significative, l'insuffisance cardiaque, et l'effondrement cardiovasculaire avec l'utilisation concomitante de vérapamil et de bêta-bloquants. Co-administration de propranolol et le diltiazem chez les patients présentant une maladie cardiaque a été associée à une bradycardie, hypotension, bloc cardiaque de degré élevé, et l'insuffisance cardiaque. Lorsqu'il est combiné avec les bêta-bloquants, inhibiteurs de l'ECA peuvent provoquer une hypotension, en particulier dans le cadre de l'infarctus du myocarde aigu. Les effets antihypertenseurs de clonidine peuvent être contrecarrés par les bêta-bloquants. chlorhydrate de propranolol capsules à libération prolongée doit être administré avec prudence aux patients qui abandonnent clonidine. Prazosine a été associée à une prolongation de la première dose d'hypotension, en présence de bêta-bloquants. Une hypotension orthostatique a été rapportée chez des patients prenant les deux bêta-bloquants et la térazosine ou la doxazosine. Les patients recevant des médicaments catécholamines appauvrissant, comme la réserpine doivent être étroitement surveillés pour la réduction excessive de repos activité nerveuse sympathique, ce qui peut entraîner une hypotension, bradycardie marquée, des vertiges, des syncopes, ou hypotension orthostatique. Les patients sur la thérapie à long terme avec Propranolol peuvent éprouver une hypertension non contrôlée si elle est administrée épinéphrine comme une conséquence de la stimulation alpha-récepteur sans opposition. L'épinéphrine est donc pas indiqué dans le traitement d'un surdosage Propranolol (voir SURDOSAGE). Isoprotérénol et dobutamine Propranolol est un inhibiteur compétitif des agonistes des récepteurs bêta, et ses effets peuvent être inversés par l'administration de ces agents, par exemple dobutamine ou isoprotérénol. En outre, le propranolol peut réduire la sensibilité à la dobutamine échocardiographie de stress chez les patients soumis à une évaluation de l'ischémie myocardique. Médicaments cardiovasculaires non-stéroïdiens anti-inflammatoires médicaments anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) ont été rapportés à émousser l'effet antihypertenseur des agents bloquants bêta-adrénergiques. L'administration de l'indométacine avec Propranolol peut réduire l'efficacité du propranolol dans la réduction de la pression artérielle et la fréquence cardiaque. Les effets hypotenseurs des inhibiteurs de la MAO ou les antidépresseurs tricycliques peuvent être exacerbés lorsqu'il est administré avec des bêta-bloquants en interférant avec l'activité de blocage bêta - Propranolol. Méthoxyflurane et le trichloroéthylène peuvent appuyer la contractilité myocardique lorsqu'il est administré avec propranolol. Propranolol lorsqu'il est administré à la warfarine augmente la concentration de la warfarine. Le temps de prothrombine, par conséquent, doivent être surveillés. Hypotension et un arrêt cardiaque ont été rapportés avec l'utilisation concomitante de propranolol et de l'halopéridol. Thyroxine peut entraîner une concentration plus faible que prévu T 3 lorsqu'il est utilisé en association avec Propranolol. Carcinogenesis, Mutagenesis, Affaiblissement de Fertilité Dans les études d'administration alimentaire dans lequel les souris et les rats ont été traités avec Propranolol hydrochloride jusqu'à 18 mois à des doses allant jusqu'à 150 mg / kg / jour, il n'y avait aucune preuve de la tumorigenèse liée à la drogue. Sur une base de région de surface du corps, cette dose chez la souris et le rat est, respectivement, à peu près égale à et environ deux fois la dose humaine recommandée maximum orale quotidienne (MRHD) de 640 mg de chlorhydrate Propranolol. Dans une étude dans laquelle des rats mâles et femelles ont été exposés à Propranolol hydrochloride dans leur régime alimentaire à des concentrations allant jusqu'à 0,05 (environ 50 mg / kg de poids et moins de corps que le MRHD), à partir de 60 jours avant l'accouplement et pendant toute la grossesse et l'allaitement depuis deux générations, il n'y a eu aucun effet sur la fertilité. Sur la base des résultats différents de tests Ames effectués par différents laboratoires, il existe des preuves équivoques pour un effet génotoxique de Propranolol dans les bactéries (souche de S. typhimurium TA 1538). Grossesse: Catégorie de grossesse C Dans une série d'études de toxicité sur la reproduction et le développement, Propranolol a été donné à des rats par gavage ou dans l'alimentation pendant la grossesse et l'allaitement. A des doses de 150 mg / kg / jour, mais pas à des doses de 80 mg / kg / jour (équivalent au MRHD sur une surface du corps de base), le traitement a été associé à embryotoxicité (taille de la portée réduite et une augmentation du taux de résorption) ainsi comme la toxicité néonatale (décès). chlorhydrate de propranolol a également été administré (dans l'alimentation) à des lapins (tout au long de la grossesse et l'allaitement) à des doses aussi élevées que 150 mg / kg / jour (environ 5 fois la dose maximale recommandée chez l'homme par jour par voie orale). Aucune preuve de l'embryon ou de toxicité néonatale a été noté. Il n'y a pas d'études adéquates et bien contrôlées chez les femmes enceintes. un retard de croissance intra-utérin, petites placentas et des anomalies congénitales ont été rapportés chez des nouveau-nés dont les mères ont reçu Propranolol pendant la grossesse. Neonates dont les mères reçoivent Propranolol à la parturition ont présenté une bradycardie, hypoglycémie et / ou une dépression respiratoire. Des installations adéquates pour le suivi de ces nourrissons à la naissance devraient être disponibles. chlorhydrate de propranolol capsules à libération prolongée doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice potentiel justifie le risque potentiel pour le fœtus. Allaitement Propranolol est excrété dans le lait humain. La prudence devrait être exercée quand Propranolol chlorhydrate capsules à libération prolongée sont administrés à une femme infirmière. Enfants L'innocuité et l'efficacité du propranolol chez les patients pédiatriques ont pas été établies. Bronchospasme et l'insuffisance cardiaque congestive ont été signalés en coïncidence avec l'administration de la thérapie propranolol chez les patients pédiatriques. Utilisation gériatrique Les études cliniques de Propranolol chlorhydrate capsules à libération prolongée ne comportaient pas un nombre suffisant de sujets âgés de 65 ans et plus pour déterminer si elles répondent différemment des sujets plus jeunes. Autre expérience clinique annoncée n'a pas identifié de différences en réponses entre les patients âgés et plus jeunes. En général, la sélection de dose pour un patient âgé devrait être prudente, commençant d'habitude à la fin basse de la gamme de dosage, la fréquence accrue de la fonction rénale ou cardiaque hépatique diminuée, et de maladies concomitantes ou d'autres traitements médicamenteux. Effets indésirables Les effets indésirables suivants ont été observés et ont été rapportés chez des patients utilisant Propranolol. Cardiovasculaire: bradycardie insuffisance cardiaque congestive intensification du bloc AV hypotension paresthésie des mains thrombocytopénique purpura insuffisance artérielle, habituellement du type Raynaud. Système nerveux central: la dépression Étourdissements manifestée par l'insomnie, de la lassitude, la faiblesse, la fatigue catatonie troubles visuels hallucinations rêves vifs un syndrome réversible aiguë caractérisée par la désorientation du temps et de lieu, la perte de mémoire à court terme, labilité émotionnelle, sensorium légèrement assombri, et diminution de la performance sur neuropsychometrics. Pour des formulations à libération immédiate, la fatigue, la léthargie et des rêves vifs apparaissent liés à la dose. Appareil digestif: nausées, vomissements, douleurs épigastriques, des crampes abdominales, la diarrhée, la constipation, la thrombose artérielle mésentérique, colite ischémique. Allergique: réactions d'hypersensibilité, y compris anaphylactiques anaphylactoïdes réactions pharyngite / et une éruption de fièvre agranulocytose érythémateuse combinés avec des douleurs et des maux de gorge laryngospasme détresse respiratoire. Hématologie: agranulocytose, purpura non thrombopénique, et purpura thrombocytopénique. Autoimmune: lupus érythémateux disséminé (LED). La peau et les muqueuses: Syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique, les yeux secs, dermatite exfoliative, érythème polymorphe, urticaire, alopécie, réactions SLE-like, et des éruptions psoriasisiform. le syndrome oculo impliquant la peau, les membranes séreuses, et conjonctives rapporté pour un bêta-bloquant (practolol) n'a pas été associé à Propranolol. Genitourinary: L'impuissance masculine maladie de Peyronie. Surdosage Propranolol est pas significativement dialysable. En cas de surdosage ou d'une réponse exagérée, les mesures suivantes doivent être utilisées: général: En cas d'ingestion ou peut-être récente, évacuer le contenu gastrique, en prenant soin d'éviter l'aspiration pulmonaire. Glucagon doit être administré en 50-150 mcg / kg par voie intraveineuse suivie par goutte à goutte continu de 1-5 mg / heure pour un effet chronotrope positif. Épinéphrine, cependant, peut provoquer une hypertension non contrôlée. Bradycardie peut être traitée avec de l'atropine ou l'isoprotérénol. bradycardie grave peut exiger la stimulation cardiaque temporaire. L'électrocardiogramme, pouls, tension artérielle, état neurocomportemental et de l'apport et de l'équilibre de sortie doivent être surveillés. La posologie peut être augmentée à 120 mg une fois par jour ou plus jusqu'à ce que le contrôle adéquat de la pression artérielle soit atteinte.